O equilíbrio metabólico em mulheres em idade reprodutiva envolve a interação contínua entre mecanismos neuroendócrinos, o metabolismo glicídico mediado por insulina e a regulação hepática do perfil lipídico. O uso de contraceptivos hormonais combinados pode influenciar esses sistemas, com variações relacionadas tanto à formulação quanto à via de administração1.
Dentro desse contexto, o anel vaginal contendo etonogestrel e etinilestradiol representa uma alternativa de liberação hormonal contínua, e seu impacto metabólico tem sido avaliado em diferentes estudos clínicos.
Base mecanística do impacto metabólico
Do ponto de vista fisiológico, o etinilestradiol atua predominantemente no fígado, modulando a síntese de proteínas plasmáticas e de lipoproteínas. Enquanto o etonogestrel apresenta atividade androgênica relativamente baixa quando comparado a progestagênios de maior potencial androgênico, característica que pode estar associada a menor impacto desfavorável sobre alguns marcadores lipídicos quando comparado a progestagênios como o levonorgestrel2.
Estudos comparativos indicam que diferentes vias de administração de contraceptivos combinados podem resultar em padrões distintos de resposta metabólica e endócrina, especialmente no que diz respeito à sensibilidade à insulina e ao perfil lipídico. Esse aspecto reforça a importância de avaliar separadamente o perfil do anel vaginal em relação às formulações orais3.
Evidência clínica: metabolismo glicídico
Na revisão sistemática “Steroidal contraceptives: effect on carbohydrate metabolism in women without diabetes mellitus”1, publicada na Cochrane, foi avaliado o impacto dos contraceptivos hormonais combinados sobre o metabolismo glicídico em mulheres sem diabetes, com base em 31 ensaios clínicos randomizados. A análise não identificou diferenças clinicamente relevantes consistentes entre os métodos avaliados, embora alguns estudos incluídos tenham sugerido variações na resposta insulínica entre diferentes formulações e vias de administração1.
Especificamente em relação aos anéis vaginais, a revisão identificou três ensaios clínicos randomizados que compararam o anel de etonogestrel e etinilestradiol com contraceptivos orais combinados (COC). De modo geral, os estudos não mostraram diferenças clinicamente relevantes nos parâmetros de metabolismo glicídico entre os grupos. Em apenas um deles, o grupo do anel apresentou menor área sob a curva de insulina em comparação ao grupo do COC, sem relevância clínica (Figura 1). Nos demais desfechos, como glicemia e hemoglobina glicada, também não foram observadas diferenças significativas entre os métodos avaliados1.
Figura 1: Análise 16.2. Comparação 16 Etonogestrel 120 µg + EE 15 µg (anel vaginal) versus levonorgestrel 150 µg + EE 30 µg, Desfecho 2 AUC de insulina (h x pmol/L) no ciclo 6. Fonte: Lopez LM, et al., (2019)
Entre os ensaios clínicos randomizados, o estudo de Cagnacci A, et al., (2009)3 observou que a sensibilidade à insulina diminuiu significativamente com o uso de contraceptivos orais (de 5,74±0,49 para 3,86±0,44; p = 0,0005), enquanto não se modificou de forma significativa entre usuárias do anel vaginal (de 4,64±1,03 para 5,25±1,36; p = 0,57). A diferença entre as vias de administração foi estatisticamente significativa (p = 0,019)3.
De forma semelhante, Elkind-Hirsch KE, et al. (2007)4 observaram redução significativa da sensibilidade à insulina apenas no grupo que utilizou contraceptivo oral (IS OGTT: 6,5 ± 2,9 para 3,9 ± 2,1; p < 0,01). No grupo do anel vaginal, não houve alteração significativa desse parâmetro (IS OGTT: 6,7 ± 4,3 para 5,8 ± 3,4; p = 0,35). Também não foram observadas alterações relevantes na função das células beta pancreáticas em nenhum dos grupos4.
Em conjunto, esses resultados sugerem que, o anel vaginal não demonstrou alterações significativas na sensibilidade à insulina em usuárias quando comparadas a algumas formulações orais avaliadas3,4.
Em uma população específica de maior risco metabólico, Battaglia C, et al., (2010)5 conduziram um estudo piloto prospectivo e randomizado em mulheres jovens com síndrome dos ovários policísticos (SOP). Nesse contexto, o anel vaginal foi associado à melhora de parâmetros glicídicos, como redução da área sob a curva para glicose (de 846 para 682 mmol/L, p = 0,001), insulina e C-peptídeo após 6 meses de uso, enquanto o grupo em uso de contraceptivo oral apresentou aumento nos índices de resistência insulínica (HOMA-IR de 2,1 para 2,8, p = 0,041) e comportamento menos favorável em marcadores de resistência insulínica. Ambos os métodos pioraram discretamente o perfil lipídico e aumentaram levemente a pressão arterial, mas o anel vaginal se mostrou preferível para pacientes hiperinsulinêmicas com SOP5.
Como se trata de um estudo piloto em população específica, esses resultados devem ser interpretados com cautela e não extrapolados automaticamente para todas as usuárias.
Evidência clínica: metabolismo lipídico
O metabolismo lipídico também foi avaliado em ensaios clínicos comparativos. No estudo de Tuppurainen M, et al., (2004)2 o uso do anel vaginal não foi associado a redução de HDL, enquanto o contraceptivo oral comparador apresentou diminuição significativa de HDL (p < 0,0001). O anel vaginal também promoveu aumento de HDL2 e apolipoproteína A-1, ambos com diferenças estatisticamente significativas em relação ao COC (p < 0,0001). Além disso, o anel vaginal reduziu LDL em 5,9% no ciclo 3, diferença significativa em relação ao COC (p = 0,0012). Esses achados reforçam que o anel vaginal apresenta perfil lipídico comparável ou menos desfavorável em alguns parâmetros quando comparado ao COC avaliado, embora o aumento de apolipoproteína A-1 deva ser interpretado como um marcador laboratorial sem benefício clínico comprovado2.
Em estudo comparativo com regime estendido, Guazzelli CA, et al., (2012)6 relataram que tanto o anel vaginal quanto os contraceptivos orais hormonais puderam se associar a alterações em parâmetros lipídicos, como aumento de colesterol total e HDL-C, mas o padrão observado com o anel foi descrito como globalmente comparável ou menos desfavorável em alguns marcadores laboratoriais, como menores elevações de triglicerídeos nos meses 6 e 12 (p<0,05), quando analisado frente às formulações orais avaliadas6.
Esses resultados reforçam que a interpretação do impacto lipídico deve considerar comparações específicas entre formulações, evitando generalizações sobre o conjunto dos contraceptivos combinados2,6.
Considerações finais
As evidências sugerem que o anel vaginal contendo etonogestrel e etinilestradiol não esteve associado a alterações metabólicas clinicamente relevantes na maioria dos parâmetros de sensibilidade à insulina e perfil lipídico avaliados nos estudos comparativos disponíveis quando comparado a algumas formulações orais. No entanto, esses achados devem ser interpretados com cautela devido às limitações dos estudos, reforçando a importância da individualização da escolha contraceptiva1-6.
Referências
- Lopez LM, Grimes DA, Schulz KF. Steroidal contraceptives: effect on carbohydrate metabolism in women without diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Nov 12;2019(11). 4
- Tuppurainen M, Klimscheffskij R, Venhola M, Dieben TO. The combined contraceptive vaginal ring (NuvaRing) and lipid metabolism: a comparative study. Contraception. 2004 May;69(5):389-94.
- Cagnacci A, Ferrari S, Tirelli A, Zanin R, Volpe A. Route of administration of contraceptives containing desogestrel/etonorgestrel and insulin sensitivity: a prospective randomized study. Contraception. 2009 Jul;80(1):34-9.
- Elkind-Hirsch KE, Darensbourg C, Ogden B, Ogden LF, Hindelang P. Contraceptive vaginal ring use for women has less adverse metabolic effects than an oral contraceptive. Contraception. 2007 Nov;76(5):348-56.
- Battaglia C, Mancini F, Fabbri R, Persico N, Busacchi P, Facchinetti F, Venturoli S. Polycystic ovary syndrome and cardiovascular risk in young patients treated with drospirenone-ethinylestradiol or contraceptive vaginal ring. A prospective, randomized, pilot study. Fertil Steril. 2010 Sep;94(4):1417-1425.
- Guazzelli CA, Barreiros FA, Barbosa R, Torloni MR, Barbieri M. Extended regimens of the contraceptive vaginal ring versus hormonal oral contraceptives: effects on lipid metabolism. Contraception. 2012 Apr;85(4):389-93.
