Em indivíduos com transtorno do espectro autista (TEA), a avaliação nutricional tem evidenciado alterações em biomarcadores relacionados ao metabolismo de um carbono, especialmente vitamina B12, folato e homocisteína. Nesse contexto, a literatura sugere que essas vias metabólicas podem estar desreguladas ao longo do neurodesenvolvimento, com possíveis implicações no risco e na gravidade do TEA, embora sem estabelecer uma relação causal direta. Complementando esses achados, estudos clínicos observacionais relatam níveis séricos mais elevados de homocisteína e menores concentrações de folato e vitamina B12 em crianças com TEA, alterações que se associam a desfechos adaptativos menos favoráveis, reforçando a relevância biológica desse eixo metabólico1,2.
Essa base biológica pode ser compreendida pelo papel da vitamina B12, especialmente na forma de metilcobalamina, como cofator essencial da metionina sintase, etapa crítica para a conversão de homocisteína em metionina, formação de S-adenosilmetionina (SAM) e manutenção do equilíbrio redox por meio da via da glutationa (Figura 1). Alterações nesses processos têm sido consistentemente descritas em indivíduos com TEA, sugerindo que intervenções direcionadas a essas vias possam ter relevância em subgrupos metabolicamente vulneráveis. Dessa forma, a relação entre vitamina B12 e TEA parece refletir uma interação complexa entre metabolismo, estresse oxidativo e função neurológica, no entanto, sem caracterizar uma relação causal estabelecida³.
Figura 1: Os ciclos interligados de folato, metilação e redox. Os ovais representam enzimas e os retângulos representam metabólitos. A cor vermelha indica metabólitos e enzimas que repetidamente apresentam anormalidades consistentes no TEA (Transtorno do Espectro Autista). A cor verde destaca tratamentos que melhoram o metabolismo desses ciclos. O ácido fólico é mostrado em amarelo, pois é um tratamento subótimo, uma vez que é oxidado e precisa ser convertido em formas ativas de folato. Fonte: Rossignol DA, et al., (2021)
Evidências clínicas com metilcobalamina
No ensaio clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controlado realizado por Hendren RL, et al., (2016)4, o objetivo foi determinar se a metilcobalamina poderia melhorar os sintomas do TEA. O estudo incluiu 57 crianças com TEA, randomizadas para receber metilcobalamina subcutânea (75 μg/kg a cada 3 dias; n= 27) ou placebo (a cada 3 dias; n= 23), durante 8 semanas, sendo 50 participantes avaliáveis ao final do estudo 4.
O desfecho primário, medido pela escala Clinical Global Impressions–Improvement (CGI-I), demonstrou melhora estatisticamente significativa no grupo tratado (2,4 vs. 3,1 no placebo), com diferença de 0,7 ponto (IC95% 1,2–0,2; p=0,005), caracterizando um efeito de magnitude pequena a moderada. Entretanto, não foram observadas diferenças significativas em desfechos secundários avaliados por cuidadores, como as escalas Aberrant Behavior Checklist (ABC) e Social Responsiveness Scale (SRS), indicando inconsistência entre medidas clínicas. Importante ressaltar que a melhora clínica observada se correlacionou com aumento de metionina plasmática (p=0,05), redução de S-adenosil-homocisteína (p=0,007) e melhora da razão SAM/SAH (p=0,007), sugerindo que o efeito clínico pode estar associado à restauração da capacidade de metilação celular4.
Bertoglio K, et al., (2010)5 avaliaram 30 crianças com TEA em um ensaio clínico duplo-cego, placebo-controlado, com desenho cruzado, utilizando metilcobalamina subcutânea (64,5 μg/kg a cada 3 dias) ou placebo (a cada 3 dias). Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre tratamento e placebo nos desfechos comportamentais globais nem nos parâmetros médios de glutationa. Entretanto, cerca de 30% dos participantes foram classificados como respondedores clínicos, apresentando melhora associada ao aumento da razão glutationa reduzida (GSH)/ glutationa oxidada (GSSG). Esses achados sugerem que a resposta clínica pode estar relacionada a modificações metabólicas específicas, mas reforçam a heterogeneidade de resposta à metilcobalamina em indivíduos com TEA5.
Síntese das revisões sistemáticas
A interpretação global desses achados é reforçada pela revisão sistemática e meta-análise conduzida por Rossignol DA, et al., (2021)3, que identificou 17 estudos envolvendo vitamina B12 em TEA, incluindo quatro ensaios duplo-cegos placebo-controlados. A análise demonstrou melhora consistente em biomarcadores de metilação e estresse oxidativo, com tamanho de efeito pequeno para parâmetros de remetilação, e moderado a grande para parâmetros de transulfuração e redox, enquanto os desfechos clínicos permaneceram heterogêneos e preliminares. Esses achados reforçam que os efeitos metabólicos da intervenção são mais bem estabelecidos do que seus impactos clínicos generalizados 3.
Outras revisões sistemáticas indicam que, embora alguns estudos com metilcobalamina e outras intervenções nutricionais sugiram melhora em sintomas do TEA, a força da evidência disponível ainda é insuficiente para sustentar recomendações clínicas robustas. As análises destacam limitações metodológicas relevantes, como tamanho amostral reduzido, curta duração dos estudos e heterogeneidade dos desfechos avaliados. Nesse contexto, reforça-se que intervenções para TEA devem permanecer ancoradas em evidências de alta qualidade, sendo abordagens complementares, incluindo intervenções nutricionais, consideradas de forma individualizada à medida que a base de evidência evolui6,7.
Considerações finais
Em síntese, as evidências indicam que alterações metabólicas relacionadas à vitamina B12 são frequentemente descritas em indivíduos com TEA, sustentando plausibilidade biológica para intervenções nesse eixo. Ensaios clínicos sugerem melhora discreta em desfechos globais e efeitos consistentes em biomarcadores metabólicos. Entretanto, a variabilidade dos resultados e as limitações metodológicas ainda restringem a generalização e a recomendação clínica rotineira.
Referências
- Avram OE, Bratu EA, Curis C, Moroianu LA, Drima E. Modifiable Nutritional Biomarkers in Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis of Vitamin D, B12, and Homocysteine Exposure Spanning Prenatal Development Through Late Adolescence. Int J Mol Sci. 2025 May 6;26(9):4410.
- Li B, Xu Y, Pang D, Zhao Q, Zhang L, Li M, Li W, Duan G, Zhu C. Interrelation between homocysteine metabolism and the development of autism spectrum disorder in children. Front Mol Neurosci. 2022 Aug 15;15:947513.
- Rossignol DA, Frye RE. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Pers Med. 2021 Aug 11;11(8):784.
- Hendren RL, James SJ, Widjaja F, Lawton B, Rosenblatt A, Bent S. Randomized, Placebo-Controlled Trial of Methyl B12 for Children with Autism. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2016 Nov;26(9):774-783.
- Bertoglio K, Jill James S, Deprey L, Brule N, Hendren RL. Pilot study of the effect of methyl B12 treatment on behavioral and biomarker measures in children with autism. J Altern Complement Med. 2010 May;16(5):555-60.
- Sathe N, Andrews JC, McPheeters ML, Warren ZE. Nutritional and Dietary Interventions for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review. 2017 Jun;139(6):e20170346.
- Lai MC, Anagnostou E, Wiznitzer M, Allison C, Baron-Cohen S. Evidence-based support for autistic people across the lifespan: maximising potential, minimising barriers, and optimising the person-environment fit. Lancet Neurol. 2020 May;19(5):434-451.
